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DB09研究数据重磅揭晓，T-DXd或将撼动HER2+晚期一线治疗格局。
2025年5月30日-6月3日，全球学界的年度盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥隆重开幕。本届大会上，DESTINY-BREAST 09（DB09）研究的中期分析结果（摘要号：LBA1008）作为重磅研究数据引发广泛关注。该研究显示，T-DXd联合帕妥珠单抗方案在HER2+晚期乳腺癌一线治疗中取得突破性进展，将患者的中位无进展生存期（mPFS）显著延长至40.7个月，较当前标准治疗方案（THP）的26.9个月提升显著（HR=0.56），且各亚组患者均显示出一致的生存获益[1]。该成果或将重塑HER2+晚期乳腺癌的一线治疗格局。
基于以上背景，医学界特邀中国医科大学附属第一医院滕月娥教授、山东省肿瘤医院王永胜教授和新疆医科大学附属肿瘤医院赵兵教授对DB09研究数据进行权威解读，并深入剖析HER2+乳腺癌诊疗格局的变迁及T-DXd带来的机遇和思考，以启迪临床。
一线之争：DB09研究数据发布，T-DXd强势挑战一线标准THP治疗方案
全球多中心III期DB09研究旨在评估T-DXd（5.4 mg/kg）单药或联合帕妥珠单抗与一线标准THP治疗方案[曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉烷类（多西他赛或紫杉醇）]相比，用于HER2+转移性乳腺癌一线治疗的有效性和安全性。
DB09研究在全球284个研究中心共计纳入了1157例患者，按照1:1:1的比例分为T-DXd+安慰剂组、T-DXd+帕妥珠单抗（T-DXd+P）组和THP组，本次ASCO大会报道了T-DXd+P组和THP组的中期分析结果。截止2025年2月26日（DCO)，两组基线特征基本一致。其中，内脏转移患者占比分别为73.4%和69.3%；
PIK3CA突变比例分别为30.3%和31.3%；既往接受过靶向治疗（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、吡咯替尼及CDK4/6抑制剂）的比例分别为29.2%和27.9%；HR+人群在两组中均占比54%（HR-占比46%）；初诊新发转移性疾病患者分别占比52.2%和5 1.7% 。
主要终点方面，T-DXd+P组和THP组经盲态独立评审中心（BICR）评估的mPFS分别为40.7个月和26.9个月（HR=0.56，p＜0.00001），绝对获益高达13.8个月，降低了44%的疾病进展或死亡风险。1年PFS率分别为85.9%和72.4%, 2年PFS率分别为70.1%和52.1%。另外，在预设亚组中，T-DXd+P相比THP均显示出与总人群一致的PFS获益。
图1. BICR评估的PFS结果
图2. BICR评估的各亚组PFS结果
图3. DB09研究疾病缓解分析结果
在次要终点方面，总生存期（OS）数据虽尚未成熟（成熟度16%），但T-DXd+P方案已呈现出积极的获益趋势 (HR=0.84, 95%CI 0.59-1.19)。此外，T-DXd+P组BICR评估的ORR达到85.1%，显著优于THP组的78.6%；两组的完全缓解（CR）率分别为15.1%和8.5%，中位缓解持续时间（mDOR）分别为39.2个月和26.4个月。
图4. DB09研究OS结果
此外，目前PFS2数据尚不成熟（两组成熟度分别为~20%和~30%），但T-DXd+P较THP组显示出具有统计学显著性的改善，两组PFS2分别为NC和36.5个月（HR=0.60, 95%CI 0.45-0.79，P=0.00038）。同时，T-DXd+P组的安全性与既往两种药物报道的安全性特征一致，未发现新的安全性信号。
图5. DB09研究PFS2结果
图6. DB09研究安全性结果
滕月娥教授：T-DXd一线破局，HER2+晚期乳腺癌迈向长生存新时代
乳腺癌是全球女性第二常见的恶性肿瘤。2022年，全球确诊的乳腺癌病例超过200万例，死亡人数超过66.5万[2]。其中，HER2+乳腺癌占比20%～25%，侵袭性强且预后较差[3]。随着抗HER2靶向治疗的不断发展，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的应用显著改善了患者的生存，使HER2+乳腺癌转变为可长期控制的疾病。
在HER2+晚期乳腺癌的一线治疗领域，CLEOPATRA研究确立的THP方案（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛）曾带来革命性突破，为患者提供了18.5个月的mPFS和57.1个月的mOS，奠定了THP在HER2+晚期乳腺癌中的一线标准治疗地位[4]。PHILA研究显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛（PyHT）在HER2+晚期乳腺癌的一线治疗中，相较于安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛（HT）显著改善了患者的PFS（22.1个月 vs 10.5个月）。然而，该研究中PyTH方案并未与标准THP方案直接比较，其在一线治疗中的地位仍需OS数据夯实[5]。
T-DXd作为新型HER2靶向抗体偶联药物（ADC），正在通过一系列临床研究重塑HER2+乳腺癌的治疗格局。III期DB03研究首次头对头对比了T-DXd和标准二线治疗方案T-DM1，证实了其在HER2+晚期乳腺癌二线治疗中的显著生存优势（mPFS：28.8个月 vs 6.8个月，HR=0.33），这一里程碑式的成果确立了其二线标准治疗地位，标志着乳腺癌治疗正式迈入新型ADC时代[6]。
T-DXd在HER2+乳腺癌治疗中的探索不断前移，III期DB09研究再次挑战了当前一线标准THP治疗方案。本次ASCO公布数据显示，T-DXd将HER2+晚期乳腺癌患者的mPFS显著延长至40.7个月（约3.4年），创造了该疾病领域一线治疗的最长中位无进展生存记录，成为其抗HER2治疗版图中的又一里程碑。此外，PFS曲线在随机化后6个月内即出现显著分离，提示T-DXd联合帕妥珠单抗在治疗初期即显示出优于THP的疗效，有效降低早期进展风险。值得注意的是，亚组分析中，T-DXd联合帕妥珠单抗的PFS获益不受既往是否抗HER2经治（抗HER2经治：38个月 vs 21.5个月；抗HER2未经治：40.7个月 vs 27.6个月）、HR状态（HR+：38.0个月 vs 27.7个月；HR-：40.7个月 vs 22.6个月）及
PIK3CA突变状态（PIK3CA突变： 36.0个月 vs 18.1个月；无PIK3CA突变： 40.7个月 vs 32.7个月）的影响，体现了该方案的人群普适性。基于这些数据， T-DXd联合帕妥珠单抗为HER2+晚期患者带来了前所未有的生存希望，也为临床医生提供了更有效的一线治疗选择，有望成为该领域一线治疗的新标准。
王永胜教授：T-DXd探索步履不停，或将重塑HER2+乳腺癌临床治疗格局
回顾T-DXd在HER2+乳腺癌中的发展历程，从DB03研究奠定其二线标准治疗地位，到DB09研究实现一线治疗的历史性突破，其临床价值不断被重新定义。如今，随着研究深入，T-DXd的治疗获益边界正持续扩展，逐渐覆盖HER2+早期乳腺癌的新辅助和辅助治疗领域，展现出更为广阔的应用前景。
全球多中心III期DESTINY-BREAST 11（DB11）研究聚焦于高危HER2+可手术或局部晚期乳腺癌患者（肿瘤负荷大、复发风险高），首次探索了T-DXd单药或序贯THP用于新辅助治疗的疗效，直接挑战了传统蒽环类方案（ddAC序贯THP）的基石地位[7]。已披露的初步结果显示，T-DXd+THP相比ddAC序贯THP方案显示出了具有统计学意义和临床意义的pCR优势，将为临床带来更高效、低毒的新辅助治疗方案。T-DXd序贯方案能够实现更高的pCR率，意味着更多患者可能在术前实现肿瘤缩减，使得原本需要根治性乳房切除的患者可能转为保乳手术，从而显著提升患者的生活质量，或能推动HER2+乳腺癌手术方式的变革。
图7. DB11研究设计
在HER2+乳腺癌辅助治疗领域，全球多中心III期DESTINY-BREAST 05（DB05）研究招募了新辅助治疗后未达到pCR的高危HER2+乳腺癌患者，首次头对头比较了T-DXd与T-DM1辅助治疗的疗效，主要终点是研究者评估的无侵袭性疾病生存（IDFS），次要终点包括无病生存期（DFS）、无远处复发间期（DRFI）和无骨转移间期（BMFI）等[8]。若取得积极结果，T-DXd将进一步挑战由KATHERINE研究确定的T-DM1辅助强化治疗标准，进一步改写HER2+乳腺癌的早期治疗格局。
综上所述，T-DXd在HER2+乳腺癌治疗领域实现了革命性突破。在晚期疾病中，其创造的40.7个月mPFS不仅刷新了该领域的一线生存纪录，更使长期疾病控制乃至功能性治愈成为可能。在早期疾病领域，T-DXd作为新辅助/辅助治疗的探索性研究正在积极推进，有望为患者提供早期精准治疗新选择。
赵兵教授：T-DXd一线应用获益更优，更多探索有望夯实其一线治疗地位
DB09研究的里程碑式数据开创了HER2+晚期乳腺癌一线靶向治疗的新纪元。结果表明，T-DXd联合帕妥珠单抗的疗效显著优于传统THP治疗方案，mPFS达到突破性的40.7个月，较THP治疗提升近2倍。同时，这一疗效获益跨越了不同临床特征的患者亚组，展现出卓越的人群普适性。
PFS2中期分析显示，T-DXd+P组和THP组停止治疗并接受后续治疗的比例分别为32.4%和46.8%，患者后续接受了抗HER2治疗（29% vs 42.9%）、化疗（17.8% vs 14.7%）和内分泌治疗（5.0% vs 3.4%）。虽然PFS2数据尚不成熟，但T-DXd+P治疗组已显示出显著优于THP组的PFS2获益（NC vs 36.5个月，HR=0.60，95%CI 0.45-0.79，P=0.00038）。这提示，HER2+晚期乳腺癌患者一线接受T-DXd+P治疗后，仍能继续从包含抗HER2治疗在内的多种方案中持续获益，并实现更长生存。
未来，HER2+晚期乳腺癌的一线治疗有望形成T-DXd联合帕妥珠单抗、THP和PyTH方案“三足鼎立”的格局，如何为患者制定最佳治疗策略，需要综合考虑多方面因素。先前的多项研究表明，携带
PIK3CA基因突变患者接受传统抗 HER2治疗的获益有限 [9] 。另外，由于既往抗 HER2治疗导致的HER2表达下调，可能会进一步影响后续靶向治疗的敏感性，导致传统抗HER2治疗的疗效被削弱。然而，DB09研究亚组分析结果显示，T-DXd联合帕妥珠单抗的PFS获益优势不受PIK3CA突变的影响（PIK3CA突变： 36.0个月 vs 18.1个月；无PIK3CA突变： 40.7个月 vs 32.7个月），并且T-DXd凭借其“旁观者效应”在既往抗HER2经治患者中依然发挥强效抗肿瘤作用（抗HER2+经治：38个月 vs 21.5个月；抗HER2+未经治：40.7个月 vs 27.6个月）。这可能提示，T-DXd或能成为针对PIK3CA基因突变以及既往抗 HER2经治 /未经治 患者的优选方案。不过，临床实践中仍需通过多学科讨论，结合患者临床特征及治疗偏好，制定个体化最优策略。
此外，对于一线选择T-DXd联合帕妥珠单抗治疗的HER2+晚期乳腺癌患者，进展后的优选治疗策略还需更多研究进行明确。该联合方案治疗后获得CR的患者能否转换为传统双靶维持治疗，以及最佳转换时机、维持治疗持续时间和剂量调整策略等问题，尚需进一步研究探索。
DB09研究提示，以T-DXd为基础的联合探索方案在HER2+乳腺癌的治疗领域具有重要的临床价值。未来，探索T-DXd与其他靶向药物（如免疫检查点抑制剂、PAM通路抑制剂）的联合方案可能带来更大的临床获益，也将为后续治疗策略的制定提供重要提示。
总结
综上， DB09研究作为HER2+晚期乳腺癌治疗领域的重大突破，其头对头比较结果显示，T-DXd联合帕妥珠单抗在一线治疗中相较于传统THP标准治疗展现出显著优势。该联合方案不仅将患者的mPFS延长至历史最高（40.7个月），显著降低了44%的疾病进展或死亡风险，并且在预设亚组中均显示一致性获益，同时安全性可控，有望改写该领域现有的临床一线治疗格局。
此外， T-DXd正在向HER2+乳腺癌新辅助/辅助治疗等早期阶段拓展，展现出全线布局的治疗潜力。未来，以T-DXd为基础的联合治疗策略具有广阔的探索空间。随着相关临床研究的持续推进和真实世界数据的积累，T-DXd有望进一步提升HER2+乳腺癌患者的长期生存质量，推动该领域诊疗模式的根本性变革。
专家简介
王永胜 教授
山东省肿瘤医院乳腺肿瘤学科主任
乳腺外科国家临床重点专科建设项目带头人
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第八/九届副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会副主委
中国临床肿瘤学会理事 乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组副组长
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员
山东省肿瘤质控中心乳腺癌学组组长
GBCC国际指导专家委员会 成员
专家简介
滕月娥 教授
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
博士生导师、主任医师
中国临床肿瘤学会理事
中国女医师协会乳腺专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤学分会乳腺学组常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会委员
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委
美国City of Hope 国立医学中心访问学者
主持多项国家自然基金面上项目及辽宁省课题
专家简介
赵兵教授
新疆医科大学附属肿瘤医院党委委员，副院长
乳腺内科主任医师，教授，肿瘤学博士，硕士研究生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常务委员
中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会常务委员
北京癌症防治学会乳腺癌精准靶向诊疗专业委员会委员
新疆抗癌协会副理事长
JCO》中文版 乳腺专刊 青年编委
新疆抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
医学界肿瘤领域
参考文献：
[1]Sara Tolaney, ZF J, QY Z, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. 2025ASCO LBA1008.
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[9]Yan M, Zong Z, Guo W, et al. PIK3CA gene mutation status associated with poor prognosis of breast cancer: a retrospective cohort study. BMC Cancer. 2025;25(1):365. Published 2025 Feb 27.
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